Eisenspeicher­krankheit - Ursachen, Symptome und Behandlung

Als Eisenspeicherkrankheit (Hämochromatose) werden Erkrankungen bezeichnet, die mit gesteigerter Eisenaufnahme im Dünndarm und Eisenablagerungen in verschiedenen Organen einhergehen.

Man unterscheidet die primäre, erblich bedingte Eisenspeicherkrankheit, bei der vermehrte Eisenablagerungen zu Organschäden führen, von sekundären, erworbenen Formen der Eisenspeicherkrankheit (Hämosiderosen), bei denen verschiedene Grunderkrankungen zu Eisenablagerungen führen.

Eine manifeste, erblich bedingte Hämochromatose findet sich in Deutschland bei 1 von 4.000 Einwohnern, womit sie die häufigste Erbkrankheit ist. Im Frühstadium äußert sich die Erkrankung unspezifisch mit Symptomen wie Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Müdigkeit, Impotenz, Libidoverlust, Gelenkschmerzen und Oberbauchschmerzen.

Bei 70–90 % der Betroffenen findet sich eine vergrößerte Leber (Hepatomegalie), wobei die Leberfunktion normal sein kann. Im Spätstadium der Eisenspeicherkrankheit finden sich die klassischen drei Leitsymptome Leberzirrhose, Diabetes mellitus und Verdunkelung der Haut (Hyperpigmentation). Die Diagnose sollte möglichst früh gestellt werden. Als Therapie wird eine deutliche Reduktion des Eisengehalts im Körper angestrebt, was durch eine Reduktion der Zufuhr und erhöhte Ausscheidung erreicht werden kann. Wenn dies gelingt, ist die Prognose bei Patienten mit Hämochromatose ohne Leberzirrhose und ohne Diabetes mellitus identisch mit der der Normalbevölkerung¹Duale Reihe Innere Medizin – https://www.doi.org/10.1055/b-005-145255.

Verbreitung der Eisenspeicherkrankheit

Eine manifeste, erblich bedingte Hämochromatose findet sich in Deutschland bei 1 von 4.000 Einwohnern. Die Zahl der heterozygoten Träger, die ein verändertes Gen tragen, jedoch selbst nicht von der Krankheit betroffen sind, wird mit 1:20 angegeben.

Damit ist die erblich bedingte Eisenspeicherkrankheit hierzulande die häufigste Erbkrankheit. Männer erkranken 5–10-mal häufiger als Frauen, was auf den physiologischen Blutverlust während der Menstruation zurückgeführt wird²Duale Reihe Innere Medizin – https://www.doi.org/10.1055/b-005-145255.

Ursachen und Entstehung der Eisenspeicherkrankheit

Die Aufnahme von Eisen erfolgt im Dünndarm, vor allem im Zwölffingerdarm (Duodenum) und im ersten Abschnitt des Leerdarms (Jejunum). Der Transport von Eisen im Blut erfolgt durch das Transportprotein Transferrin.

Die Eisenaufnahme im Darm unterliegt einem komplizierten Regulationsmechanismus, bei dem ein in der Leber gebildetes regulatorisches Protein namens Hepcidin eine wichtige Rolle spielt. Hepcidin hemmt den Eisentransporter Ferroportin und kann dadurch sowohl die Eisenaufnahme im Darm, als auch die Eisenfreisetzung in das Blut vermindern³Duale Reihe Innere Medizin – https://www.doi.org/10.1055/b-005-145255.

Niedrige Hepcidinspiegel erhöhen die Freisetzung von Eisen aus den Enterozyten, die den inneren Hohlraum des Dünndarms in Form einer Schleimhaut auskleiden. Dadurch steigt die Konzentration von Eisen im Blutplasma und die Eisensättigung von Transferrin. Niedrige Hepcidinspiegel werden bei genetisch bedingter Hämochromatose meist durch Mutationen im HFE-Gen verursacht.

Es besteht ein autosomal-rezessiver Erbgang mit unterschiedlicher Penetranz, was bedeutet, dass in der Regel nur Menschen mit Veränderungen an beiden Kopien des HFE-Gens erkranken, jedoch nicht jeder Mensch mit dieser Konstellation auch eine Hämochromatose entwickelt. Tatsächlich erfüllten in einer Studie nur rund ein Viertel der Männer und rund 1 % der Frauen mit zwei mutierten HFE-Genen die Kriterien für eine klinische Diagnose einer Hämochromatose.

Jedoch hatten zu Beginn der Studie rund 80 % der Männer und mehr als die Hälfte der Frauen erhöhte Ferritinwerte im Blut, was darauf hindeutet, dass die biochemische Penetranz höher ist als die klinische Penetranz⁴Haemochromatosis – https://www.doi.org/10.1038/nrdp.2018.16.

Bei der Hämochromatose ist die Eisenaufnahme auf das 3-Fache gesteigert und dabei unabhängig von der Füllung der Eisenspeicher. Die Leber scheint ungehemmt Eisen aufzunehmen und Zellen des retikulohistiozytären Systems fangen wenig Eisen ab. Der Gesamtgehalt des Körpers an Eisen kann auf 20–50 g ansteigen, während Normwerte zwischen 2 und 4 Gramm liegen.

Eisen zerstört die Membranen von Lysosomen, die für den Verdau der Zelle innerhalb des Zelle verantwortlich sind, und stimuliert die Synthese von Kollagen, einem Bestandteil des Bindegewebes. Folgen sind zunächst eine Fibrose, also eine krankhafte Vermehrung von Bindegewebe, und später eine Pigmentzirrhose, einer Form der Leberzirrhose die durch Ablagerung von Hämosiderin, einem unlöslichen eisenhaltigen Farbstoff verursacht wird⁵Duale Reihe Innere Medizin – https://www.doi.org/10.1055/b-005-145255.

Betroffene erkranken meist zwischen dem 30. und 50. Lebensjahr. Nicht mit dem HFE-Gen verbundene, erblich bedingte Hämochromatosen sind sehr selten. Zu ihnen zählen die juvenile Hämochromatose, die Transferrin-Rezeptor-2-assoziierte Hämochromatose und die Ferroportin-1-assoziierte Hämochromatose. Von den erblich bedingten Hämochromatosen sind sekundäre Eisenüberladungen (Hämosiderosen) abzugrenzen.

Diese gehen auf andere Grunderkrankungen wie hämatologische Erkrankungen (beispielsweise Thalassämie) oder Alkoholkrankheit zurück oder sind Folgen einer übermäßigen Eisenzufuhr, beispielsweise durch Bluttransfusionen⁶Kurzlehrbuch Innere Medizin – https://www.doi.org/10.1055/b000000422.

Symptome der Eisenspeicherkrankheit

Eine Eisenspeicherkrankheit sollte heutzutage bereits im Frühstadium diagnostiziert und behandelt werden. Im frühen Stadium treten jedoch meist nur unspezifische Symptome wie Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Müdigkeit, Impotenz, Libidoverlust, Gelenkschmerzen (Arthralgien) und Oberbauchschmerzen auf.

Bei 70–90 % der Betroffenen findet sich eine vergrößerte Leber (Hepatomegalie), wobei die Leberfunktion normal sein kann. Die klassischen drei Symptome im seltenen Spätstadium der Erkrankung bestehen aus Leberzirrhose, Diabetes mellitus und Verdunkelung der Haut (Hyperpigmentation).

Im Spätstadium dominieren die Zeichen der fortgeschrittenen Leberzirrhose mit Bauchwassersucht (Aszites), portaler Hypertension (Bluthochdruck in der Pfortader) bis hin zum Leberkarzinom. Eine bronzefarbene Pigmentierung der Haut und ein insulinpflichtiger Diabetes mellitus haben dem Krankheitsbild auch den Namen Bronzediabetes gegeben.

In einigen Fällen lässt sich auch eine direkte Schädigung des Vorderlappens der Hirnanhangsdrüse mit sekundär auftretender Unterfunktion der Hoden (Hypogonadismus) feststellen. Die folgende Aufzählung zeigt Symptome der Hämochromatose und deren Häufigkeit bei Betroffenen:

• Lebererkrankungen: Vergrößerte Leber (Hepatomegalie): 75–95 %, Leberzirrhose und Gelbsucht (Ikterus): 10 %, Leberhautzeichen: 36 %, portale Hypertension, also ein Bluthochdruck in der Pfortader mit Krampfadern (Varizen), Bauchwassersucht (Aszites) und vergrößerter Milz (Splenomegalie): 50 %.
• Hauterscheinungen: Bronzefarbene Pigmentierung: 75–90 %, Verlust der Kopf-, Achsel- oder Schambehaarung, Hautschuppen (Ichthyose) und Nagelveränderungen.

• Endokrine Störungen: Libido- und Potenzverlust: 20–70 %.

• Diabetes mellitus (60–80 %): Hier spielen genetische Veranlagungen eine Rolle. Eisenablagerungen führen zu schweren Schädigungen des Lebergewebes und zu einer direkten Schädigung von insulinproduzierenden β-Zellen der Bauchspeicheldrüse.

• Kardiologische Störungen: dilatative Kardiomyopathie, eine krankhafte Erweiterung des Herzmuskels: 15 %, krankhafte Veränderungen im EKG: 50 %.

• Gelenkerkrankungen (Arthropathien): Betroffen sind die Fingergrundgelenke II und III: 20–50 % und Hüft- und Kniegelenke mit krankhafter Mineralisation des Gelenkknorpels (Chondrokalzinose). Letztere kann direkt oder indirekt durch Eisenablagerungen bedingt sein⁷Duale Reihe Innere Medizin – https://www.doi.org/10.1055/b-005-145255.

Diagnostik der Eisenspeicherkrankheit

Die Diagnose der erblich bedingten Eisenspeicherkrankheit erfolgt über die Bestimmung der Transferrin-Sättigung und der Plasma-Ferritin-Serumkonzentration. Goldstandard ist eine Biopsie der Leber mit Bestimmung des Eisengehalts im Lebergewebe, da die Eisengehalte in der Leber und Bauchspeicheldrüse den normalen Gehalt um das 50- bis 100-Fache übersteigen können⁸Kurzlehrbuch Innere Medizin – https://www.doi.org/10.1055/b000000422.

Neben den genannten Verfahren wird die Diagnose durch den Nachweis einer homozygoten, also auf beiden Genen vorliegenden, Mutation des HFE-Gens bewiesen. Bevor ein Gentest veranlasst wird, sollte vom behandelnden Arzt eine alkoholische oder nicht alkoholische Fettleber ausgeschlossen werden, da diese mit ähnlichen Veränderungen der Eisenwerte im Blut einhergehen kann⁹Duale Reihe Innere Medizin – https://www.doi.org/10.1055/b-005-145255.

Therapie der Eisenspeicherkrankheit

Das Ziel der Therapie einer Eisenspeicherkrankheit ist eine nachhaltige Verringerung des Eisengehalts im Körper durch verminderte Zufuhr in Form einer eisenarmen Diät, bei der beispielsweise Fleisch gemieden wird, und die Förderung einer erhöhten Eisenausscheidung. Zu Beginn der Therapie werden wöchentliche Aderlässe von 500 ml Blut durchgeführt, was einem Eisenverlust von 200–250 mg entspricht. Eine frühzeitige Aderlasstherapie kann irreversible organische Schäden verhindern.

Dabei ist eine ärztliche Kontrolle der Hämoglobinwerte und des Gesamteiweißes im Blut wichtig. Zur Therapiekontrolle sollte alle 2 Monate der Ferritinwert im Blut bestimmt werden. Unterhalb eines Schwellenwertes bei Ferritin wird die Zahl der Aderlässe auf ein Mal pro Monat reduziert. Die Aderlasstherapie sollte nie ausgesetzt werden. Im weiteren Verlauf der Erkrankung reichen 4–8 Aderlässe pro Jahr aus, um die genetisch bedingte erhöhte Aufnahme von Eisen zu kompensieren. In der Regel bessert sich der Diabetes mellitus unter einer Aderlasstherapie, nicht jedoch die Unterfunktion der Hoden und die Gelenkerkrankungen.

Eine Vorsorge gegen ein Leberzellkarzinom ist bei Patienten mit Leberzirrhose und Hämochromatose auch nach erfolgreicher Aderlasstherapie wichtig, da weiterhin ein erhöhtes Risiko besteht. Ist eine Aderlasstherapie beispielsweise aufgrund schwerster Herzerkrankungen oder gleichzeitiger β-Thalassämie nicht möglich, kann eine medikamentöse Therapie zur vermehrten Ausscheidung von Eisen eingeleitet werden.

Dabei kommen die Wirkstoffe Deferoxamin und Deferasirox zum Einsatz, wobei auf neurotoxische Reaktionen wie Hörschwäche, Verschlechterung der Sehleistung und Verlust des Farbsehens zu achten ist. Beide Wirkstoffe werden insbesondere bei sekundären Hämochromatosen eingesetzt, bei denen die Eisenablagerungen eine Folge von anderen Grunderkrankungen sind¹⁰Duale Reihe Innere Medizin – https://www.doi.org/10.1055/b-005-145255.

Prognose der Eisenspeicherkrankheit

Die Prognose von Betroffenen mit Hämochromatose ohne Leberzirrhose und ohne Diabetes mellitus ist identisch mit der der Normalbevölkerung. Unter einer konsequenten Therapie mit erfolgreicher Reduktion des Eisengehaltes im Körper kommt es meist zu einer deutlichen Besserung der klinischen Symptomatik. Auch Lebergröße und Blutwerte normalisieren sich in der Regel.

Eine bereits aufgetretene Leberfibrose ist weitgehend rückgängig zu machen, nicht jedoch eine Pigmentzirrhose. Daher sind eine frühzeitige Diagnose und Therapie, auch bei Verwandten von Hämochromatosepatienten, wichtig. Wegen des Risikos ein Leberkarzinom zu entwickeln sollten Betroffene regelmäßig in 6-monatlichem Abstand mittels Ultraschall untersucht und gegebenenfalls der Blutwert an α-Fetoprotein bestimmt werden¹¹Duale Reihe Innere Medizin – https://www.doi.org/10.1055/b-005-145255.

Das Risiko von Patienten mit Hämochromatose, an einem Leberkarzinom zu erkranken, ist 200-mal so groß wie das der Normalbevölkerung. Das Leberkarzinom ist trotz Behandlung der Zirrhose die häufigste Todesursache¹²Kurzlehrbuch Innere Medizin – https://www.doi.org/10.1055/b000000422.