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Sören Reinhard

Dr. Sören Reinhard

Dr. Sören Reinhard ist Diplom-Lebensmittel­chemiker mit Berufserfahrung in Industrie und Wissenschaft. Seiner Promotion im Fach Pharmazeutische Biologie in München schloss sich ein Forschungsaufenthalt in den USA im Bereich Bioingenieurwesen an. Seit 2019 arbeitet er als freiberuflicher Autor und behandelt Themen der Gesundheit, Ernährung und Medizin.

Unter dem Begriff Sichelzellkrankheit werden Erkrankungen zusammengefasst, die durch Hämoglobin S (HbS), eine veränderte Variante des roten Blutfarbstoffs Hämoglobin, verursacht werden. Der HbS-Anteil am Gesamthämoglobin muss definitionsgemäß bei über 50% liegen1AWMF-Leitlinie 025/016 „Sichelzellkrankheit“ – https://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/025-016.html – Abgerufen am 16.08.2022.

Der veränderten Struktur des Proteins Hämoglobin S liegt ein Aminosäureaustausch zugrunde, der durch eine Punktmutation im menschlichen Genom verursacht wird. Das veränderte HbS kann vor allem im Zustand von Sauerstoffarmut ausgefällt werden, wodurch die Erythrozyten (auch: rote Blutkörperchen oder rote Blutzellen) die charakteristische Sichelform annehmen. Sichelförmige Erythrozyten verlieren ihre normale Verformbarkeit, was zu einer Störung der Blutzirkulation, Organinfarkten und zu einer Blutarmut durch den vorzeitigen Abbau geschädigter Erythrozyten führen kann.

Mögliche Symptome der Sichelzellkrankheit sind Schädigungen der Milz, die mit erhöhter Infektionsgefahr einhergehen, Knochennekrosen oder Wachstumsstörungen. Die Diagnose erfolgt mittels Blutausstrich, wo sich die charakteristischen Sichelzellen vor allem bei Sauerstoffmangel zeigen.

Eine Hämoglobin-Elektrophorese kann das veränderte HbS nachweisen und damit den Beweis für die Sichelzellkrankheit erbringen.

Die einzige kausale Therapie ist eine Stammzelltransplantation. Akute Symptome können durch Flüssigkeitszufuhr, Schmerztherapie und Gabe von Sauerstoff behandelt werden.

Zu den präventiven Maßnahmen gehört das Vermeiden von auslösenden Faktoren und eine frühzeitige Behandlung von Organschäden. In Europa und den USA erreichen 85–99% der Kinder mit Sichelzellkrankheit das Erwachsenenalter. In anderen Ländern sterben viele Betroffene jedoch bereits im Kindesalter2Duale Reihe Innere Medizin – https://www.doi.org/10.1055/b-005-145255.

Ursachen und Verbreitung der Sichelzellkrankheit

Das menschliche Genom enthält Informationen für vier Aminosäureketten (α, β, γ, δ), von denen sich je zwei identische Ketten zum Proteinanteil des roten Blutfarbstoffs Hämoglobin zusammenlagern. Beim gesunden Erwachsenen kommt meist die Kombination α2β2 vor. HbS enthält jedoch zwei β-Globinketten, bei denen ein Austausch einer Aminosäure des Proteins stattgefunden hat. Die Ursache dieses Aminosäureaustauschs ist eine Punktmutation des β-Globin-Gens. Diese DNA-Mutation wird autosomal-kodominant vererbt.

Bei homozygoten Merkmalsträgern, bei denen die DNA-Mutation auf den mütterlichen und väterlichen Chromosomen vorhanden ist, bildet HbS 80–100 % des Gesamt-Hämoglobins, was zu starken Einschränkungen der roten Blutzellen (Erythrozyten) führt. Heterozygote Merkmalsträger, bei denen nur ein Chromosom betroffen ist, weisen einen HbS-Anteil von weniger als 50 % auf und bilden auch voll funktionsfähiges Hämoglobin. Hämoglobin hat vier Bindungsstellen für Sauerstoff, die je nach physiologischen Bedingungen durch Sauerstoff besetzt (oxygeniert) oder frei (desoxygeniert) vorliegen können.

Bei Sauerstoffmangel entsteht in den Erythrozyten desoxygeniertes HbS. Bei homozygoten Merkmalsträgern kann desoxygeniertes HbS zu nadelartigen Kristallen ausgefällt werden, wodurch die Erythrozyten die namensgebende Sichelform annehmen. Sichelzellen sind schlecht verformbar, was besonders in engen Blutgefäßen (Kapillaren) zu Problemen führt. Das Blut wird zähflüssiger und somit langsamer in den Gefäßen transportiert. Dadurch sinkt die Sauerstoffkonzentration in den Erythrozyten weiter ab und die Sichelzellbildung nimmt zu.

Ein sich so verstärkender Teufelskreis kann in einer Sichelzellkrise münden und mit Gefäßverschlüssen oder Embolien einhergehen. Sichelzellen sind zudem mechanisch instabil. Gehen Erythrozyten in Blutgefäßen zugrunde oder werden vorzeitig abgebaut, entsteht eine chronische Blutarmut (hämolytische Anämie). Die Neubildung von Blutzellen ist dann kompensatorisch gesteigert. Bei heterozygoten Merkmalsträgern reicht die Konzentration an desoxygeniertem HbS in der Regel nicht zum Ausfällen aus, weshalb diese Personen keine oder kaum Symptome zeigen.

Die Sichelzellkrankheit betrifft vor allem Personen aus dem östlichen Mittelmeerraum oder Mittleren Osten, aus Schwarzafrika, Amerika oder Vorderasien. Heterozygote Merkmalsträger sind weniger anfällig für Malaria, weshalb die Mutation einen Selektionsvorteil in der Bevölkerung bietet. Dies erklärt die Häufigkeit der Genvariante in Malariagebieten3Duale Reihe Innere Medizin – https://www.doi.org/10.1055/b-005-145255. Durch die Einwanderung von Menschen aus den Endemie-Gebieten nach Mitteleuropa haben die meisten in Deutschland lebenden Patienten Eltern die aus Afrika (vor allem Nigeria, Ghana, Togo, Angola und Kamerun), aus dem Mittleren Osten (vor allem Libanon, Palästina, Syrien, Irak) und aus der Türkei stammen4Sickle cell disease in Germany: Results from a national registry – https://www.doi.org/10.1002/pbc.28130.

Symptome

Bei homozygoten und compound-heterozygoten (bei denen zwei unterschiedlich mutierte Varianten des gleichen Gens vorliegen) Merkmalsträgern manifestiert sich die chronische hämolytische Anämie bereits nach dem sechsten Lebensmonat. Bis dahin schützt die hohe Konzentration an fetalem Hämoglobin (HbF), das keine β-Ketten und damit keine mutierten Proteine enthält, vor einer Erkrankung. Häufige Symptome bei betroffenen Säuglingen sind Blässe, Gelbsucht (Ikterus), vergrößerte Milz und Leber (Hepatosplenomegalie) und verzögerte Skelettreife.

Sichelzellkrisen können sich durch akute, starke Schmerzen (Schmerzkrisen) und folgende Zeichen von Durchblutungsstörungen äußern:

  • Knochen: Aseptische Knochennekrose, bei der Knochen durch die mangelnde Durchblutung teilweise absterben (beispielsweise der Oberschenkelkopf). Knochennekrosen gehen mit Schmerzen einher.
  • Lunge: Akutes Thoraxsyndrom mit Thoraxschmerzen, beschleunigter Atmung und durch Mikroinfarkte bedingtes Fieber.
  • Darm: Akutes Abdomen mit starken, akuten Bauchschmerzen, Darmverschluss (paralytischer Ileus) durch Infarkte der Blutgefäße des Darms.
  • Zentrales Nervensystem (ZNS): Halbseitenlähmung (Hemiparese), Unterfunktion der Hirnanhangsdrüse (Hypopituitarismus) und Schädigung der Netzhaut (proliferative Retinopathie).
  • Nieren: Niereninsuffizienz
  • Milz: Im Kindesalter ist die Milz vergrößert, weshalb größere Blutmengen innerhalb von Stunden in den Milz versacken und die Blutarmut akut verstärken können. Im Verlauf der Erkrankung schrumpft die Milz durch die mangelnde Durchblutung und wird funktionslos (Autosplenektomie). Betroffene sind dann anfällig für Infektionen, vor allem durch bekapselte Bakterien wie Pneumokokken.
  • Penis: Dauererektion (Priapismus)
  • Haut: Geschwüre (Ulzera) der Unterschenkel.

Oft lassen sich auslösende Faktoren der Sichelzellkrisen wie Kälte, Dehydratation, Infektion, Operation oder Schwangerschaft ausmachen. Die Symptome können Minuten bis Tage andauern5Duale Reihe Innere Medizin – https://www.doi.org/10.1055/b-005-145255.

Diagnostik

Bei einem normalen Blutausstrich, also bei normaler Sauerstoffsättigung des Blutes, zeigen sich selbst bei schwerer Anämie nur 0,5 – 25 % veränderte Sichelzellen. Der Anteil nimmt bei Sauerstoffarmut zu.

Ein Nachweis von HbS in der Hämoglobin-Elektrophorese weist die Sichelzellkrankheit sicher nach. Ist die Diagnose gesichert, muss frühzeitig auf möglicherweise bereits entstandene Organschäden geprüft werden. Die Organfunktion sollte regelmäßig kontrolliert werden. Auch Familienangehörige sollten auch auf das Vorliegen der Gen-Mutation untersucht werden6Duale Reihe Innere Medizin – https://www.doi.org/10.1055/b-005-145255.

Therapie der Sichelzellkrankheit

Ursächlich heilbar ist die Sichelzellkrankheit gegenwärtig nur durch eine allogene Stammzelltransplantation, bei der blutbildende Stammzellen von einem Spender zu einem betroffenen Empfänger übertragen werden. Bei Kindern mit schweren Verläufen der Sichelzellkrankheit sollte eine allogene Stammzelltransplantation frühzeitig erwogen werden.

Bei akuten Sichelzellkrisen muss eine ausreichende Gabe von Schmerzmitteln und Flüssigkeit erfolgen. Bei Fieber sollte nach einer Infektion gesucht und diese gezielt behandelt werden. Eine Reihe von präventiven Maßnahmen können die Häufigkeit von Sichelzellkrisen mindern:

  • Ausreichende Flüssigkeitszufuhr
  • Meiden von Nikotin
  • Meiden von größeren Alkoholmengen, da die Gefahr einer Dehydrierung besteht.
  • Nach ärztlicher Absprache: Einnahme von Hydroxyurea (oral, 15–30 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag). Hydroxyurea steigert die HbF-Konzentration und hemmt so das Ausfällen von HbS.

Da der Funktionsverlust der Milz, der durch Mangeldurchblutung ausgelöst wird, mit erhöhter Infektanfälligkeit einhergeht, sollte gegen Pneumokokken und Influenza geimpft werden. Die Impfung gegen Influenza ist angezeigt, da eine Influenza-Infektion die Invasion von Pneumokokken fördert. Auch Impfungen gegen andere kapseltragende Bakterien wie Hämophilus B oder Meningokokken sind sinnvoll.

Bluttransfusionen sind bei Sichelzellkrankheit nur in Ausnahmefällen angezeigt7Duale Reihe Innere Medizin – https://www.doi.org/10.1055/b-005-145255.

In der Zukunft könnte die Gentherapie Hoffnung für Betroffene bieten: Im Jahr 2017 wurde die erste erfolgreiche virale Gentherapie bei einem Patienten mit Sichelzellkrankheit publiziert. Auch andere gentherapeutische Ansätze sind Gegenstand aktueller Forschung. Mit der Zulassung einer Gentherapie für Patienten mit Sichelzellkrankheit ist nach Einschätzung der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH) in den nächsten Jahren zu rechnen8AWMF-Leitlinie 025/016 „Sichelzellkrankheit“ – https://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/025-016.html – Abgerufen am 16.08.2022.

Prognose der Sichelzellkrankheit

Sichelzellkrankheit - Ursachen, Symptome und Behandlung

Durch die Verbesserung der unterstützenden Therapie und der Einführung von Hydroxyurea (Hydroxycarbamid) zur Vorbeugung von Sichelzellkrisen hat sich die Sterblichkeit bei Patienten mit Sichelzellkrankheit speziell im frühen Kindesalter in den letzten Jahren deutlich verringert9AWMF-Leitlinie 025/016 „Sichelzellkrankheit“ – https://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/025-016.html – Abgerufen am 16.08.2022. Während die Cooperative Study of Sickle Cell Disease im Jahr 1985 noch berichtete, dass in Ländern mit hohem Einkommen 85 % der Patienten mit Sichelzellkrankheit das Erwachsenenalter erreichen, liegen in jüngerer Zeit die Schätzungen zwischen 94 – 99 %.

Dennoch ist die Lebenserwartung von Betroffenen mit Sichelzellkrankheit im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung noch immer um mehr als zwei Jahrzehnte verkürzt. Die Patienten

weisen besonders im Erwachsenenalter eine hohe Krankheitslast auf, die ihre Lebensqualität deutlich einschränkt10Survival in adults with sickle cell disease in a high-income setting – https://www.doi.org/10.1182/blood-2016-05-716910. In Ländern mit mittlerem und geringem Einkommen sind Daten zur Sterblichkeit bei Sichelzellkrankheit nur sehr eingeschränkt verfügbar. Schätzungen gehen jedoch von einer Sterblichkeit von 50-90% unter Kindern aus, die in Afrika geboren wurden. Es ist wahrscheinlich, dass die Sterblichkeitsraten zwischen ländlichen und urbanen Gegenden stark variieren11Sickle Cell Anemia: From Basic Science to Clinical Practice – https://www.doi.org/10.1111/bjh.14891.

Quellen & Verweise[+]

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